Info og råd

Etiologi – primær og sekundær RLS

Årsaken til sykdommen finnes i to ulike former, primær eller idiopatisk RLS med foreløpig ukjent årsak, og sekundær eller symptomatisk RLS med underliggende sykdommer og tilstander.
Fakta om RLS:

• Kronisk neurologisk sykdom i CNS. Eksakt etiologi er foreløpig ukjent.
• Ingen neurodegenererativ sykdom.
• Trolig disinhibering i CNS ved veksling mellom aktivitet og hvile.
• Jernmetabolismen spiller en viktig rolle i dopaminsystemet.
• Dopaminproduksjonen er normal.
• Neuronal dopaminfunksjon er trolig ødelagt.
• Mulige forstyrrelser i det neuronale transmittorsystemet.
• Dopaminergika i små doser reduserer effektivt symptomene.
• Polyneuropati, PLMS og smertefornemmelse er vanlig sammen med RLS.
• Oftest takknemlig å behandle.

Primær eller idiopatisk RLS (60 %)

• Primær eller idiopatisk RLS har en høy grad av genetisk utspring og arves dominant autosomalt.
• Symptomene begynner oftest ved 20 til 40 års alderen
• 40 % av voksne har hatt problemer som barn
• Symptomer føre 45 års alder betyr mer arvelig innslag og et langsommere forløp med perioder av remisjon
• Debut etter 50 års alder betyr mindre arvelighet og en raskere prosesjon uten perioder med remisjon
• Til og med barn kan være rammet (ADHD?)

Sekundær eller symptomatisk RLS (40 %)

En underliggende sykdom eller en medisinsk tilstand resulterer i at en symptomatisk RLS klinisk manifesteres. Når den underliggende sykdommen eller den medisinske tilstanden behandlas, forsvinner som regel de sekundære RLS symptomene.

• Blodmangel / Jernmangel
• Årelatning
• Graviditet (hormoner?) Vanligvis mest problem i tredje trimester. Etter fødselen forsvinner symptomene men kommer ofte forsterket tilbake ved neste graviditet.
• Nyresykdom og dialyse. RLS-problemene forsvinner helt ved en transplantasjon
• Polyneuropati. 80 % av RLS-pasientene har store problemer med polyneuropatiske smerter.
• Ryggmargsskade
• Søvnapne
• Vitaminbrist (B12 og folsyra)
• Terapi med visse legemidler. Visse farmaka har større affinitet til de postsynaptiske dopaminreseptorene enn det dopamin eller dopaminerge legemidler har.
• Antidepressiva (særlig tri- og tetracykliske farmaka som Saroten/amitriptylin og Surmontil/trimipramin) og framfor alt nye effektive selektive serotonininhibitorer (SSRI)
• H2-Blokkere som f.eksTagamet/cimetidin)
• Antihistaminer
• Motkvalme (ikke Domperidon)
•  Antipsykotiske

Gå videre til Still diagnose på RLS-pasienter

Still diagnose på RLS-pasienter

Diagnosen er klinisk og oftest lett å stille om fire RLS-kriterier er oppfylt. Til og med alvorlighetsgraden av symptomene kan kommes fram til ved å svare på ti spørsmål.

Diagnosekriterier

En klinisk diagnose er oftest enkel å stille gjennom en utførlig samtale mellom legen og pasienten hvis legen har kunnskaper om RLS. Det finns ikke noe spesiell RLS-diagnosetest. Det er i utgangspunktet viktig å spørre pasienten om hans/hennes søvnsituasjon ettersom mer enn 90 % av RLS-pasientene har søvnforstyrrelser og så mye som 20 % av alle pasienter med sterke søvnforstyrrelser har RLS.

Minimale diagnosekriterier

For så sikkert som mulig, kunna stille diagnosen RLS har IRLSSG (International Restless Legs Syndrome Study Group) satt opp fire kriterier som må oppfylles:

• Et sterkt behov for å røre på beina, vanligvis assosiert med dysestesi og parestesi i beina
• Motorisk rastløshet som lindres av bevegelse
• Inaktivitet og hvile forverrer symptomene, i den innledende fasen
• Symptomene er sterkere på kvelden og natten enn ellers på døgnet og har en døgnrytme. Symptomene er sterkest mellom 22.00 og 04.00. I mer avanserte tilfeller har pasienten også problemer hele døgnet.

Hvis disse kriteriene er oppfylt bør diagnosen enkelt kunne stilles.

Kartlegging av alvorlighetsgrad

IRLSSGs kartlegging av alvorlighetsgrad av RLS.
IRLSSG har laget et kartleggingsskjema som pasientene kan fylle ut og selv finne fram till graden av symptomer. Det er 10 spørsmål som hver og en kan gi 0-4 poeng avhengig av alvorlighetsgrad. Mindre en 15 poeng betyr mild form for RLS, 20–30 poeng sterk RLS og mer enn 30 poeng betyder en veldig sterk RLS.
Det er oftest en fordel som gjør diagnosearbeidet enklere, dersom du har disse spørsmålene, og med en gang kan be pasienten besvare spørsmålene!
I begynnelsen er oftest begge leggene, ibland bara den ene eller veksling mellom beina som er rammet. I alvorligere og mer avanserte tilfeller kan til og med lår og/eller armer være rammet.
Om det til tross for dette fortsatt finnes usikkerhet går man videre med…

Støttende kliniske egenskaper

• Periodic Limb Movements in Sleep PLMS under søvnen, mer enn 80 % av pasientene har også denne komplikasjonen
• Arvelig RLS, mer enn 50 % av de som er drabbet har en arvelig historikk
• Søvnforstyrrelser, mer enn 90 % rapporterer dette problemet
• Svar på test med dopaminergika, mer enn 90 % får en innledende lindring av dopaminergika
• Før diagnose stilles bør til og med blodprøver tas med fokus på jern og da spesielt serumferritin, vitamin B12, folsyre og nyrefunksjonen for å kunne uteslutte andre underliggende sykdommer. Serumferritin hos normale friske bør ligge mellom 20 – 30 mg/L men en RLS-pasient bør ha mer enn 75mg/L.
• Neurologiske undersøkelser er ofte uten anmerkninger

Søvnlaboratorium

I vissa tilfeller som er vanskelige å diagnostisere kan en undersøkelse i et søvnlaboratorium gi verdifull informasjon ved diagnosefastsettelse. Spesielt ved fastsettelse av graden PLMS, er søvnlaboratoriet veldig verdifullt.

Differensialdiagnoser

Det finnes flere sykdommer som ligner symptomene vid RLS, men som har en annen årsak og som derfor må behandles på en helt annet måte. De viktigste differensialdiagnosene er alfabetisk listet nedenfor:

• Akatisi
• Ben og leggkramper
• Arteriell og venøs utilstrekkelighet
• Claudcatio intermittens
• Fibromyalgi, 30 % av disse har også RLS
• Karpal og tarsaltunnel syndrom
• Nattlige leggkramper
• Uro og søvnforstyrrelser ved depresjon som er relativt vanlig hos RLS-pasienter
• Parkinsons sykdom
• Polyneuropati
• Hos barn: Voksesmerter
• Hos barn: ADHD

Gå videre til Behandling av RLS-pasient

Behandling av RLS-pasienter

Legemiddel med dopaminlignende effekter og sterke smertestillende midler minsker symptomene med god effekt, men ved behandling av sekundær eller symptomatisk RLS må først de symptombringende sykdommene behandlas.
Behandlingsanbefalingene nedenfor gjelder primær eller idiopatisk RLS.
Det har vist seg at dopaminergika i lav dose, og opioider, har en god effekt på symptomreduksjonen. Det finns allikevel ikke noe belegg for att dopamin mangler hos RLS-pasienter og derfor er det først og fremst viktig å starte med en lav dose av det dopaminerga legemiddelet.
For sekundær eller symptomatisk RLS må først de symptomgivende sykdommene behandles, da RLS-symptomene oftest forsvinner ved den behandlingen.

Dopaminergika

Dopaminagonister

Virker i hjernen som om det var dopamin og overfører dopaminimpulsene mellom de pre- og postsynaptiske neuroner.
Drug of Choice er i dag non-ergote dopaminagonister. De har vist seg å ha en gunstigere bivirkningsprofil enn de ergote dopaminagonistene. På det norske markedet finnes tre non-ergote dopaminagonister, som er godkjente i Norge, resten av EU og Amerika og de rekommanderes til behandling av middels til sterk RLS:

• Adartrel® (ropinirol) fra GSK (GlaxoSmithKline) ble godkjent i 2006 som andre legemidler. Adartrel finnes i tablettform, men kan ikke deles, i styrkene 0,25 mg, 0,5 mg og 2,0 mg for RLS.
• Neupro® (rotigotin) fra UCB ble godkjent i 2009 som det tredje lekemiddelet. Neupro finnes som plaster som avgir effekt i 24 timer og siden byttes mot ett nytt. Neupro finnes kun i styrken 2 mg selv om også 1 mg og 3 mg er godkjente. Neupro må oppbevares i kjøleskap.
• Sifrol® (pramipexol) fra Boehringer Ingelheim ble godkjent i 2006 som det første legemiddelet. Sifrol finnes som delbare tabletter i styrkene 0,088 mg, 0,18 mg, 0,35 mg og 0,7 mg for RLS.

Generiske kopier av Sifrol er godkjent for behandling av RLS.
Behandlingslegemidler
Det finnes flere kliniske studier som viser at disse legemidlene er sikre ved behandling av RLS i anbefalte doser.
Det betyr at det nå finnes sikker og effektiv behandling av symptomene ved RLS, noe som gir RLS-pasientene en betydelig bedre livskvalitet. Tablettbehandlingen bør startes to timer før symptomene begynner.
Startdose før:

• Adartrel® bør være 0,25 mg pr døgn
• Neupro® 1 mg
• Sifrol® 0,088 – 0,18 mg pr døgn

Bivirkningsprofilen er ved de lave dosene relativt positiv.
Effekten av dopaminagonistene kommer innen 2 timer etter inntaket og varer 6 – 12 timer, (Adartrel® – Sifrol®). Neupro® har varer i 24 timer.
Det er ikke anbefalt å gå over en dose på:

• 4 mg pr døgn for Adartrel®
• 3 mg for Neupro®
• 0,54 mg pr døgn for Sifrol®

Dopaminprekursorer/Levodopa

Dopaminprekursor forvandles i neuronen til dopamin og påvirker senere reseptorene slik som dopamin gjør. For at levodopa ikke skal forvandlaes till dopamin før substansen har kommet inn i hjernen, tilsettes en inhibitor/hemmer som heter benzerasid eller carbidopa. I de tilfellene da en pasient baret behøver sporadisk behandling kan et levodopapreparat brukes.
Madopark® (levodopa/benzerasid) fra Roche og Sinemet® (levodopa/carbidopa) fra MSD er to eksempel og bør ikke gis i større doser enn 200 mg pr døgn. Effekten starter normalt i løpet av en time. Madopark® har også en oppløselig form som heter Madopark® Quick eller Madopark® Quick mite som virker i løpet av 30 minutter. Effekten varer imidlertid bare ett par timer.
Ingen av disse legemidlene er godkjent for behandling av RLS.

Opioider

Om pasienten ikke kan bruke ett dopaminergt legemiddel kan en opioid være et bra alternativ. Blant de legemiddelsubstanser finnes f.eks kodein, tramadol, oxikodon og tapentadol. Ved sterkere tilfeller kan det fungere bra å kombinere en dopaminagonist og en opioid noe som ofte gir en synergistisk effekt.
Ingen av disse legemidlene er godkjente til behandling av RLS.
Mer om opioider

Opioider mot RLS

Opioider er analgetika, sterke smertestillende midler og har ofte en positiv effekt på RLS-symptomene hvis det også følger smerte med i symptombildet.
Sannsynligvis arbeider opioidsystemet sammen med dopaminsystemet. Akkurat hvordan vet vi ikke enda. Opioider har ved jernmangel en membranbeskyttende effekt på visse cellestrukturer i hjernen og kan trolig stimulere dopaminsystemet til produksjon av dopamin.
Det finnes flere ulike substanser i klassen med ulikt smertestillende effekt. Det finnes også mange bivirkninger. Det virker imidlertid som bivirkningene er vesentlig mer sjeldne når pasienten virkelig har smerte enn hos de pasienter som ikke har disse symptomene. Det er fornuftig å begynne behandlingen med en opioid som tilhører den svakeste klassen og senere trappe opp til kraftigere smertestillende midler ved behov.
Opioider brukes i betydelig større utstrekning i USA en i Europa.

Substansklasser

Citodon er en opioid.
Substansklassene kan deles inn i følgende grupper:

• Codein (Citodon, Panacod og Treo comp)
• Dextropropoxifen (Dexofen og Doloxene)
• Fentanyl (Actiq, Durogesic, Fentanyl og Matrifen)
• Hydromorfin (Palladon)
• Morfin (Depolan, Dolcontin, Morfin)
• Oxykodon (OxyContin, OxyNorm, Targining)
• Tramadol (Nobligan, Tiparol, Tradolan og Tramadol)

Antiepileptika

Antiepileptika er et tredje alternativ og spesielt om pasienten har smerter, polyneuropati, er også Neurontin® (gabapentin) eller Lyrica® (pregabalin) interessante alternativer.
Ingen av disse legemidlene er godkjente for behandling av RLS.
Mer om antiepileptika

Antiepileptika mot RLS

Antiepileptika har vist seg å ha god symptomlindrende effekt på RLS, tross at det egentlig er et middel mot epilepsi. Spesielt legemidlene Lyrica og Neurontin gir god effekt for RLS-rammede med polyneuropati. 
Årsaken til at antiepileptika kan gi god symptomlindrende effekt kan være at virkningsmekanismen av disse midlene gjør signaloverføringen i hjernen langsommere. Det skulle kunne være en effekt som ligner den som en stimulering av den dopaminerge D2 reseptoren (sansecellen) på det postsynaptiske neuronet (den mottagende nervecellen).

Legemidler

Legemidlene deles inn i følgende klasser:

• Gabapentin (Neurontin og Gabapentin)
• Pregabalin (Lyrica)
• Karbamazepin (Tegretol)
• Oxkarbazepin (Trileptal)

Lyrica og Neurontin rekommanderes ofte i forbindelse med polyneuropati for å behandle smertesymptomene. Karbamazepin og oxkarbazepin er eldre legemidler som ikke brukes så mye lenger for å behandle RLS-symptomene.

Bensodiazepiner

Tidligere har også bensodiazepiner blitt brukt, men har i dag en mer bortgjemt plass.
Ingen av disse legemidlene er godkjent for behandling av RLS.
Mer om Bensodiazepiner

Bensodiazepiner mot RLS

Bensodiazepiner er en gruppe legemidler som har en beroligende og søvndyssende effekt. Den brukes i dag mer for å hjelpe den RLS-rammede til å få en bedre søvn enn for å behandle selve RLS-symptomene.
Man bør være forsiktig med bensodiazepiner, siden en del av dem kan starte eller forverre RLS-symptomene. Eksempel på bensodiazepiner er Oxascand og Sobril.
Bakdelen med bensodiazepiner er risikoen for å bli avhengig. Det er bedre å bruke noen av de nyere legemidlene, som bara er for innsovning.
Gå videre til Augmentasjon og Rebound

Augmentasjon og rebound

Augmentasjon kan oversettes til symptomforsterkning og betyr at symptomene kommer noen timer tidligere og er sterkere enn før den medisinske behandlingen begynte.
Om symptomene tidligere bare var i leggene blir ofte også andre deler av kroppen rammet ved augmentasjon.
Augmentasjon er dessverre veldig vanlig ved behandling med levodopapreparat. Problemet er avhengig av dosen og kommer i oftere med økt dose av levodopa. Om en RLS pasient som tar levodopa får augmentasjon, må pasienten settes på noen av de non-ergote dopaminagonistene Adartrel®, Neupro® eller Sifrol®.
Augmentasjon kan også forekomme med dopaminagonister, men problemet med disse produktene er mye mindre. Man tror at en av mekanismene bak augmentasjon er for høy konsentrasjon av dopamin i synapsen. Denne forhøyde dopaminkonsentrasjonen påvirker først og fremst den typen av reseptorer som øker signaloverføringen, D1.
 
– Nå våkner jeg også om morgenen med problemene,
så jeg må bytte legemeddel.

Rebound

Rebound betyr at man får RLS-symptomer tidlig på morgenen. Dette fenomenet opptrer mer sjelden en augmentasjon. For rebound gjelder det samme som for augmentasjon.

Gå videre til Generell informasjon om sykdommen RLS

Generell informasjon om sykdommen RLS

Restless Legs Syndrom, RLS, eller ”Willis-Ekboms sykdom”, er en folkesykdom, som ca 10 % av befolkningen, hvorav 9 % er menn og 13 % kvinner, rammes av. Dopaminergika og opioider har en god effekt på symptomene.
RLS er en av de vanligste nevrologiske sykdommene, som:

• cirka 400 000 personer i Norge er rammet av
• cirka 3% av disse behøver medikamentell behandling for å få en akseptabel livskvalitet
• for den rammede betyr det en dramatisk dårligere livskvaliteten, hvilket kan sammenlignes med livskvaliteten hos pasienter med depresjon, diabetes type II, COPD eller hypertoni.

Dopaminergika i lav dose og opioider har en god effekt på symptomreduksjonen. Det finnes ikke noe belegg for att dopamin mangler hos RLS-pasienter, men noen teorier peker i dag på et forhøyd nivå av extracellulært dopamin i visse områder i hjernen. Derfor er det først og fremst viktig å begynne med en lav dose av det dopaminerge legemiddelet.

Oversett eller feildiagnostisert pasient

RLS er, som tidligere nevnt, en av de vanligste nevrologiske sykdommene, men pasienten blir ofte oversett eller feildiagnostisert, p.g.a. at kunnskapen om RLS dessverre forsatt er veldig liten hos de fleste legene. Det betyr en stor og unødvendig lidelse for pasienten. RLS er ifølge den amerikanske pasientorganisasjonen Restless Legs Syndrome Foundation Inc. ”den vanligste nevrologiske sykdommen som du aldri har hørt om”.

Pasienter opplever sine symptomer veldig individuelt og har ofte vanskelig med å formidle disse til legen på en slik måte at legen med en gang forstår hva det dreier seg om. Oftest søker pasienten legehjelp for insomni, der visse sovemedisiner kan fremkalle eller forverre RLS- symptomene.

Plagede pasienter

80 % av RLS-pasientene lider også av PLMS (Periodic Limb Movements in Sleep) som gjør søvnkvaliteten enda dårligere og også forstyrrer den personen som man deler seng med. PLMS betyr mer eller mindre frekvente rykninger i armer eller ben mens man sover. Ibland er disse rykningene små, men kan iblant være så sterke at man sparker seg selv eller den man deler seng med ut av sengen. Frekvensen kan variere mellom noen få rykninger til flere hundre per natt. Det er i dag velkjent at PLMS kan føre til store og alvorlige helseproblemer slik som blodtrykksøkning og øket hjertefrekvens.
De fleste RLS-pasientene lider i det stille og isolerer seg fra ett normalt sosialt liv, siden mange ikke kan sitte stille på f.eks konferanser, møter, reiser, teater, kino eller konserter.
Mange RLS-pasienter lider av søvnmangel,
siden kroppen vil noe annet enn å ligge stille.
Mangelen på søvn og søvn med lav kvalitet medfører også at mange er trøtte om dagen og ikke føre til at pasientene blir depressive. Det finnes et flertall rapporter om RLS-pasienter som ikke lenger orker å leve med sin situasjon, men som ser selvmord som eneste løsningen.
Manglende behandling kan føre til veldig dårlig livskvalitet for RLS-pasienten siden noen legemidler kan fremkalle eller forverre RLS-symptomene!
Pasientene kvier seg for å søke hjelp, siden de i veldig stor utstrekning ikke blir tatt på alvor av sin lege. Mange pasienter får et antidepressivum av legen hvis de i det hele tatt lykkes få en medisin. Antidepressiva og nevroleptika fremkaller eller forverrer RLS-symptomene.

RLS-historie

Restless Legs ble beskrevet av den svenske nevrologen Karl-Axel Ekbom i sin doktoravhandling i 1945. Ekbom jobbet da på nevrologklinikken ved Serafimerlasarettet og ble senere den første professoren i nevrologi på den nevrologiske klinikken ved Uppsala Universitet. I noen engelskspråklige land kalles RLS også ”Ekbom Syndrome”. Ved Karl-Axel Ekboms banebrytende arbeid ble RLS satt på det medisinske kartet. I USA har man begynt å bruke begrepet ”Willis-Ekboms sykdom” i stedet for RLS.
Allerede i 1672 publiserte imidlertid den engelske legen Sir Thomas Willis artikler over pasienter med RLS som han behandlet med Laudanum, en blanding av alkohol og opium, noe som fikk bra effekt. Opioider er også i dag en del i behandlingen av RLS.